A ARTEMÍSIA E A CURA DA MALÁRIA

Pesquisadores investigam plantas tradicionais da Amazônia em busca de novos medicamentos contra a malária O QUE É A PESQUISA A malária humana, primeira causa de perdas econômicas no mundo, continua endêmica (endemias são doenças que existem constantemente em determinadas regiões) nos trópicos, inclusive no Brasil, onde seu controle depende do tratamento dos casos agudos e da proteção individual contra a picada dos insetos transmissores (os mosquitos anofelinos, chamados também vetores da doença). Não há vacinas disponíveis apesar de muitas estarem em fase de testes pré-clínicos e clínicos, a maioria na África. Como parte da população dos países em desenvolvimento utiliza plantas medicinais no tratamento de malária e o desenvolvimento de novos medicamentos sintéticos demanda elevados custos, espera-se que a triagem de extratos e moléculas de plantas selecionadas constitua uma estratégia promissora e menos dispendiosa. Estima-se em 250.000 o número de espécies vegetais usadas na medicina popular em todo o mundo. Menos de 10% delas tem sua atividade farmacológica e bioquímica estudada. Compostos ativos descobertos a partir de produtos naturais podem ser otimizados por meio da química. Foi o caso da artemisinina (ginghaosu), potente antimalárico obtido da planta Artemisia annua, de uso milenar na China. A artemisinina alterada quimicamente resultou em moléculas de baixa toxicidade, eficazes no tratamento da malária grave pelo P. falciparum resistente aos antimaláricos, inclusive na forma cerebral. A quinina e a artemisina são moléculas derivadas de plantas, respectivamente da Chinchona spp (cujos alcalóides são a quinina, a quinolina, etc) e da Artemisia annua, inspirando a pesquisa de novos antimaláricos com base na etnofarmacologia (ciência que estuda as propriedades fármaco-químicas de produtos tradicionalmente usados pelas culturas ancestrais). A Organização Mundial de Saúde (OMS) incentiva pesquisas de novas drogas terapêuticas a partir de produtos naturais. Para isso apoia o grupo RITAM (Research Iniciative on Tradicional Antimalárial Methods) criado em 1999, na Universidade de Oxford, Inglaterra, e mantém uma Divisão de Pesquisas em Doenças Tropicais. Outra sustância antimalárica de origem tradicional é a cloroquina, isolada a partir da quinina e posteriormente sintetizada e patenteada por americanos e alemães, além de outros importantes antimaláricos (mefloquina, amodiaquina, etc) denominados esquizonticidas sanguíneos por serem ativos contra as formas de plasmódios (parasitas causadores da malária) no sangue circulante, responsáveis pela febre e outros sintomas. Usada por décadas, a cloroquina, tem alta eficácia, baixo custo e baixa toxicidade, atuando contra todas as espécies de plasmódios, sendo ainda muito usada no tratamento da malária transmitida pelos P. vivax e pelo P. falciparum (gêneros de plasmódios) em regiões onde a resistência à droga ainda não apareceu. A cloroquina tem sido gradualmente substituída por outros antimaláricos no tratamento da malária causada por cepas resistentes de P. falciparum. Diversas combinações são usadas (antibióticos e antimaláricos tradicionais, quinina e mefloquina, quinina e artemisinina, etc) mas, segundo a OMS, novos compostos são urgentes. Estudiosos do Laboratório de Malária, do Centro de Pesquisas René Rachou (CPqRR), órgão da Fundação Oswaldo Cruz sediado em Belo Horizonte, usam, desde os anos 80, a abordagem etnofarmacológica na busca de novos antimaláricos. Eles adotaram esta abordagem depois de terem testado sem maiores sucessos cerca de 300 extratos brutos de plantas não selecionadas, enviadas pelos Núcleos de Pesquisa de Produtos Naturais, na malária de roedores, a maioria inativa contra parasitas da malária. Através da abordagem etnofarmacológica, esses pesquisadores identificaram cerca de 150 espécies citadas na literatura brasileira ou por populações da Amazônia, para tratamento de febre, malária e problemas hepáticos. Foram testados, com resultados promissores, extratos brutos de mais de 50 plantas medicinais, tendo suas frações semi-purificadas e suas moléculas isoladas. Na presente pesquisa os cientistas estudam frações e moléculas de plantas medicinais com intensa atividade antimalárica experimental em laboratório, com ênfase nas espécies Bidens pilosa (vulgo picão preto), Cecropia sp (vulga embaúba), Alomyia (vulga mata-pasto) e outras. São realizados testes in vivo (isto é, com cobaias) contra o P. berghei e in vitro (isto é, laboratoriais) em cultivos do parasita humano, o P. falciparum, visando realizar em larga escala estudos com extratos e moléculas modificadas (do lapachol, da artemisinina, de lignanas, de flavonóides), em colaboração com químicos e fitoquímicos. O projeto também permite o treinamento de pessoal em diversos níveis, de iniciação científica até o doutorado, nas várias áreas de estudo (biologia, fitologia, fitoquímica, parasitologia, química etc.). Os compostos mais ativos e de baixa toxicidade deverão levar a substâncias destinadas a testes pré-clinicos como novos antimaláricos. Drogas tradicionalmente usadas como profiláticas (isto é, preventivas da malária), serão testadas em relação à sua atividade esquizonticida tecidual. Isso quer dizer que será testada a eficiência destas drogas contra as formas hepáticas (isto é do fígado) do parasita, que após serem inoculadas pelos mosquitos no hospedeiro vertebrado, como esporozoitas (forma infectante do parasita), passam a multiplicar-se por esquizogonia. Para esses teste o grupo tem usado mosquitos Aedes fluviatilis alimentados em aves (galinhas) infectadas com P. gallinaceum (agente da malária em aves mantida no laboratório) e mais recentemente em camundongos inoculados com esporozoítas obtidos de mosquitos anofelinos, numa recente colaboração com o Laboratório de Malária da Universidade Nova de Lisboa, Portugal. Espera-se esclarecer com esse modelo se a planta “cerveja do índio” (Ampeloziziphus amazonicus, Fam. Rhamnaceae), usada como profilático no tratamento da malária por algumas populações amazônicas, de fato atua contra as formas iniciais de desenvolvimento dos esporozoítas in vivo. Em numerosos testes anteriores o grupo do Centro de Pesquisas René Rachou já demonstrou que extratos dessa planta são inativos contra as formas sanguíneas da doença, em roedores, em aves, e contra parasitas humanos in vitro. Colaboram neste projeto os alunos bolsistas do CNPq Valter Ferreira de Andrade Neto/UFMG, Maria Gabrielle L. Rocha/PIBIC e Pedro Autran e, os pesquisadores Luzia Helena de Carvalho/CPQRR/FIOCRUZ, Maria das Graças Lins Brandão/UFMG, Carlos L. Zani/CPqRR/Fiocruz, Tânia Alves/CPqRR/Fiocruz, Marília Oliveira Fonseca Goulart/UFAL, Euzébio Santana Goulart/UFAL e Lúcia Maria Xavier Lopes/UNESP. COMO É FEITA A PESQUISA Os cientistas realizam inicialmente suas experiências de quimioterapia antimalárica in vitro, isto é, cultivando linhagens do parasita P. falciparum mais resistentes às drogas tradicionais, e submetendo-as ao contato com a cloroquina em paralelo com os diversos compostos e moléculas novas a serem testadas. O crescimento do parasita é avaliado por microscopia ótica, anotando-se os resultados do crescimento com e sem drogas. A etapa seguinte consiste de testes de quimioterapia antimalárica in vivo, isto é, com cobaias, camundongos infectados com P. berghei ou aves com P. gallinaceum. Para alguns compostos mais ativos espera-se poder conduzir testes também em macacos da espécie Saimiri sciureus, suscetíveis à infecção com o parasita humano P. falciparum. Tais experiências são previamente aprovadas pelo Comitê de Ética para uso de animais da FIOCRUZ. Também estão sendo realizados novos estudos da planta cerveja-de-índio, usada como profilático contra a malária por populações ribeirinhas na Amazônia. Para isso extratos e frações da espécie A. amazonicus estão sendo testadas em aves e camundongos inoculados com esporozoítas, que são as formas infectantes presentes no inseto vetor (mosquito). Os cientistas testam a atividade antimalárica de extratos brutos, frações semi-purificadas e moléculas obtidas por síntese enviadas por seus colaboradores, fitoquímicos e químicos de diversas da FIOCRUZ e de Universidades brasileiras (UFMG, UFAL, UNICAMP, UNESP, UFRJ, entre outras). Os extratos brutos mais promissores são das plantas Bidens pilosa (silvestre e cultivada), da espécie Alomia myriadenia e da espécie Cecropia sp por terem se mostrado muito ativos in vivo e in vitro. A tabela em anexo fornece uma listagem das plantas testadas no laboratório que mostraram maior atividade, com seus nomes populares. Atualmente os pesquisadores estudam moléculas obtidas por sínteses e/ou modificações de numerosas plantas, incluindo alcalóides, de lignanas (componentes da madeira) isoladas da planta Holostylis sp e com flavonóides de algumas leguminosas. Serão realizadas análises das propriedades químicas da planta Bidens pilosa, pelos colaboradores fitoquímicos, bem como de sua toxicidade. Nestes testes serão contabilizadas as mortes de camundongos ou de culturas de células após administração de doses elevadas dos extratos e das moléculas produzidas durante a pesquisa, além de outras análises estatísticas. IMPORTÂNCIA DA PESQUISA A presente pesquisa permitirá implantar uma metodologia para testar antimaláricos in vitro em larga escala, visando atender à grande demanda nacional de químicos interessados em produtos naturais. Os testes de extratos, frações ou moléculas obtidas de plantas constituem uma pesquisa multidisciplinar e multiinstitucional de grande alcance, cuja principal meta é encontrar extratos com atividade in vivo e in vitro, de modo a produzir fitoterápicos e isolar moléculas ativas para substituir a cloroquina no tratamento das formas resistentes do P. falciparum, comuns na Amazônia brasileira. Estes estudos poderão resultar em pedidos de patentes de derivados do lapachol, das lignanas, e de flavonóides com comprovada eficácia contra a malária. Espera-se encontrar protótipos para novos antimaláricos que possam passar para a fase de testes em primatas e testes pré-clínicos em voluntários humanos no futuro. Além disso, a pesquisa tem grande importância na formação de pessoal altamente especializado. Nesse campo há uma premente necessidade de mão de obra qualificada que pode ser imediatamente aproveitada, no nível de graduação, técnico e de segundo grau, e na indústria. A mais importante, entre as possíveis repercussões da pesquisa é a possibilidade de desenvolver novos medicamentos antimaláricos, visando substituir a cloroquina no tratamento da malária resistente. Texto de divulgação científica publicado em 16 de março de 2004. Pesquisador(es) Responsável(eis) Antoniana Ursine Krettli Título do trabalho acadêmico Busca de novos antimaláricos a partir de plantas ativas e de moléculas correlatas Instituição(ões) Centro de Pesquisas René Rachou da Fundação Oswaldo Cruz Fonte(s) Financiadora(s) CNPq, FAPEMIG Sugestões de leitura Site: Casos de Malária no Brasil. Fundação Nacional da Saúde, Ministério da Saúde, 2002 www.funasa.gov.br Artigos: A Pesquisa da Malária no Brasil, de Antoniana U. Krettli, Revista Ciência Hoje, 1998 Plantas brasileiras alternativas no tratamento da malária, de Antoniana U. Krettli e outros, revista Ciência Hoje, 1997 Vacina contra a malária: otimismo com cautela, de Antoniana U. Krettli, Revista Ciência Hoje, 1996 Nova metodologia ajuda no tratamento da malária, de Antoniana U. Krettli, Revista Ciência Hoje, 1993 Antimaláricos de uso popular na Amazônia, de Antoniana U. Krettli, Brandão M.G.L. e Carvalho L. H., Revista Ciência Hoje, 1991 Malária humana: situação atual, problemas de diagnóstico e imunidade, de Antoniana U. Krettli e Fontes C. J. F., Revista Ciência e Cultura, 1990